¿Cómo surgen las funciones cerebrales? Control cerebral por medio de láseres

En el laboratorio estamos interesados en entender cómo la actividad coordinada de grupos de neuronas, conocidos como ensambles neuronales, nos permite interpretar estímulos sensoriales, generar percepciones, crear memorias y realizar movimientos. La pregunta de cómo surgen las funciones cerebrales ha sido objeto de innumerables debates filosóficos y científicos por cientos de años. Sin embargo, recientemente, gracias al desarrollo de diversas tecnologías que permiten ver y modificar la actividad de cientos de neuronas, se ha podido empezar a entender el papel de los ensambles neuronales en distintas funciones cerebrales.

Por ejemplo, una persona que practica artes marciales, después de años de entrenamiento, genera en su cerebro un modelo del mundo exterior y con base en dicho modelo controla sus movimientos para poder atacar y defenderse de manera eficiente. De manera similar, una persona que toca el cello representa en su cerebro distintas notas musicales para poder ejecutar movimientos precisos durante un concierto siguiendo un ritmo generado internamente.

De esta manera, la ejecución de movimientos aprendidos gracias a cientos de repeticiones está dada por la activación secuencial de ensambles neuronales que se encuentran en núcleos cerebrales relacionados con el control motor.

Para explicar cómo se forman los ensambles neuronales, Donald Hebb propuso que la activación repetida de las mismas neuronas incrementaría la conectividad entre ellas, generando patrones de actividad muy eficientes, como los movimientos estereotipados de una persona practicante de artes marciales o cellista. Los postulados de Hebb representaron un cambio en el paradigma de las neurociencias: el funcionamiento cerebral empezó a entenderse en términos de grupos de neuronas con actividad coordinada que tienen a su cargo diversas funciones cerebrales.

Para estudiar en el laboratorio la relación entre la actividad de ensambles neuronales y diversas funciones cerebrales utilizamos técnicas que permiten visualizar y manipular la actividad neuronal por medio de luz, como la microscopía de doble fotón, la optogenética y la fotofarmacología. Dichas técnicas de frontera están redefiniendo las neurociencias ya que permiten leer y escribir la actividad cerebral para controlar diferentes conductas.

Para entender el principio de funcionamiento de dichas técnicas podemos pensar en que una neurona es como una esfera cuya superficie es la membrana externa neuronal. Dicha superficie tiene proteínas insertadas formando canales que permiten el flujo de diferentes iones, como sodio, potasio y calcio, entre otros. El flujo de iones a través de la membrana celular genera la actividad eléctrica de las neuronas. Utilizando indicadores fluorescentes genéticamente codificados es posible ver, por medio de destellos de luz, cuándo las neuronas tienen actividad eléctrica. También es posible insertar artificialmente en las neuronas canales artificiales que permiten activarlas utilizando láseres; esto es lo que se conoce como optogenética. Finalmente, la fotofarmacología consiste en la liberación de neuromoduladores o neurotransmisores por medio de luz con una resolución espacial y temporal muy alta.

Hace cinco años, en colaboración con la Universidad de Columbia en Nueva York, publicamos un artículo (Carrillo-Reid et al., 2019) sobre nuestro uso de microscopía de doble fotón y técnicas de inteligencia artificial para controlar la percepción de ratones activando puntualmente neuronas de la corteza visual primaria. Con estos experimentos mostramos que la activación de un ensamble neuronal por medio de láseres podía evocar imágenes en el cerebro.

Recientemente hemos utilizado la fotofarmacología para estudiar el efecto de la liberación controlada de dopamina por medio de luz en distintos núcleos cerebrales (Velázquez-Delgado et al., 2024; Zamora-Ursulo et al., 2023). Esto es importante porque en la enfermedad de Parkinson las neuronas que normalmente producen dopamina dejan de existir. Debido a ello, los pacientes toman medicamentos que aumentan el nivel de dopamina de manera sostenida en todo el cerebro, lo que provoca la aparición de movimientos involuntarios conocidos como disquinesias. Nuestros experimentos mostraron que en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson la liberación de dopamina por medio de luz en un solo núcleo cerebral relacionado con el control del movimiento tenía los mismos efectos que los medicamentos que se usan normalmente, pero sin provocar disquinesias, lo que sugiere que la fotofarmacología a largo plazo podría ser otra opción para el tratamiento de la enfermedad, aminorando los efectos no deseados que son intrínsecos a la farmacología tradicional.

La importancia de nuestros proyectos de investigación radica en que se sabe que la actividad de ciertos ensambles neuronales está alterada en enfermedades como las de Parkinson y Alzheimer, la esquizofrenia e incluso la depresión. Por lo tanto, la reprogramación de la actividad patológica de dichos ensambles neuronales utilizando láseres, podría restaurar el comportamiento normal en los pacientes.

Todos estos experimentos abren las puertas para empezar a entender las reglas de reprogramación de circuitos neuronales, lo que podría permitir la creación, mantenimiento y remodelación de ensambles neuronales en condiciones patológicas. Las aplicaciones futuras de estos proyectos podrían extenderse al tratamiento de distintos desórdenes neurológicos con un grado de precisión sin precedentes. Sin embargo, es importante resaltar que todas estas técnicas aún se encuentran en etapas de investigación y faltan aún muchos años de estudios para poder aplicarlas clínicamente.

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