El cerebro que olvida. Misterios sobre Alzheimer y avances en su tratamiento

El envejecimiento es un proceso multifactorial caracterizado por un decaimiento funcional progresivo y es el principal factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). Los cambios demográficos en el mundo apuntan a un envejecimiento paulatino de la población, con los problemas médicos y sociales que de ello derivan. Por ejemplo, se calcula que cada tres segundos alguien en el mundo desarrolla demencia y, aunque no todas las demencias son de tipo EA, esta es la más frecuente y devastadora. La EA esporádica o de inicio tardío da cuenta del noventa y cinco por ciento de los casos; se calcula que son actualmente cincuenta y cinco millones en el mundo y serán casi ciento cincuenta millones en 2050. Desde un punto de vista histopatológico, la EA es una proteinopatía dual que incluye la presencia en el cerebro de placas amiloideas compuestas por la proteína β-amiloide (Aβ) y por la acumulación intraneuronal de una forma bioquímicamente modificada de la proteína tau, asociada al citoesqueleto de las neuronas, que forma las marañas neurofibrilares [ver recuadro].


Ambas lesiones (las placas de proteína Aβ y la acumulación de proteína tau) concurren con una multitud de alteraciones que incluyen daño a las sinapsis, disfunción de circuitos neuronales, activación de células gliales (células no neuronales que forman parte del sistema nervioso) y finalmente muerte neuronal, generando un estado de pérdida paulatina de la memoria y de otras habilidades cognitivas, sensoriales, vegetativas y emocionales, de manera crónica y, hasta el momento, irreversible (Ferrer, 2024). Este padecimiento limita severamente la realización de tareas cotidianas, el desempeño laboral, la interacción familiar y social, y termina desconectando al paciente de su propia historia de vida. La EA tiene un origen incierto y posiblemente multifactorial, aunque es posible que algunos de los cambios estructurales y funcionales que se van instalando lentamente en el cerebro durante el envejecimiento natural “no patológico”, en presencia de algún factor precipitante pueden evolucionar a un estado de “envejecimiento patológico” y conducir incluso a la neurodegeneración.

LA DISMINUCIÓN DE FACTORES COMO SEDENTARISMO, OBESIDAD, DEPRESIÓN, AISLAMIENTO SOCIAL, ENTRE OTROS, PODRÍA PREVENIR EL RIESGO DE DEMENCIA

¿Es la EA una fase inexorable del envejecimiento cerebral o se produce en función de un fondo genético propicio y su interacción con factores ambientales y de estilo de vida? ¿Es un padecimiento derivado de la gran complejidad anatómica y funcional que ha alcanzado el cerebro humano a lo largo de la evolución? Estas preguntas aún no han sido resueltas, pero se ha reportado que la disminución de factores como sedentarismo, hipertensión, obesidad, pérdida de la audición, actividad cognitiva reducida, depresión, aislamiento social, entre otros, podría prevenir hasta en un cuarenta por ciento el riesgo de demencia (Livingston et al., 2017). De acuerdo con lo anterior, nuestro grupo de investigación ha reportado el impacto que tiene el consumo de dietas altas en grasa saturada y alta fructosa (HFFD) sobre la expresión de marcadores proteicos y estructurales asociados a la EA. Hemos descrito que el hipocampo, una región cerebral responsable del establecimiento de la memoria a corto plazo, es particularmente sensible al consumo exagerado de grasa saturada, involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina neuronal, de neuroinflamación y de disminución en los procesos neuronales que conectan a las neuronas entre sí (Calvo-Ochoa et al., 2014).

También encontramos que uno de los componentes más abundantes de la grasa saturada que consumimos, el ácido palmítico, en concentraciones elevadas altera el metabolismo neuronal e induce modificaciones bioquímicas en la proteína tau parecidas a las que ocurren en el cerebro de pacientes con EA (García-Cruz y Arias, 2024). Más aún, este ácido graso saturado modifica la transcripción de genes relacionados con la respuesta inflamatoria en neuronas hipocampales (Flores-León et al., 2021). Estos estudios sobre los efectos de la exposición crónica a dietas con alto contenido energético y grasa saturada en el cerebro abren nuevas perspectivas para entender algunos de los mecanismos que subyacen a los efectos de un estilo de vida poco saludable y su relación con un mayor riesgo de envejecimiento cerebral prematuro y patológico.

Además de los cambios metabólicos, también se afectan en la EA los sistemas de eliminación o limpieza de proteínas y organelos dañados, produciendo su acumulación al interior de las neuronas. Particularmente las mitocondrias disfuncionales parecen no eliminarse de forma adecuada por un proceso conocido como mitofagia. De hecho, las mitocondrias, responsables de generar energía en las células, se encuentran severamente afectadas tanto en pacientes como en varios modelos experimentales de la EA. En nuestro laboratorio describimos que las mitocondrias de las terminales sinápticas son particularmente sensibles durante el envejecimiento y en un modelo transgénico de la EA, y pierden su capacidad de producir energía eficientemente, se fragmentan, se hinchan y acumulan proteínas tóxicas como Aβ y tau modificada (Espino de la Fuente-Muñoz et al., 2020).

¿Es posible evitar, detener o acaso revertir los cambios neurodegenerativos que conducen a la EA? En cuanto a prevención ya se mencionaron algunos factores de riesgo sobre los que estamos trabajando; sin embargo, su detención o reversión no parece ser todavía cercana. Actualmente los tratamientos más comunes para la EA incluyen activadores de la cognición como los inhibidores de la enzima colinesterasa que aumentan los niveles del neurotransmisor acetil-colina y los agonistas de los receptores excitatorios llamados NMDA (otros neurotransmisores), ambos implicados en la memoria y en la neuroplasticidad. Sin embargo, estos medicamentos sólo logran retrasar los síntomas sin detener su avance. Debido a esta limitación han surgido nuevas alternativas. En los últimos cuatro años se han aprobado tres anticuerpos monoclonales (anticuerpos producidos en laboratorio) que ayudan a eliminar diferentes formas de Aβ y, aunque parecen efectivos en la limpieza de esta proteína, su papel en la ralentización del deterioro cognitivo ha sido muy modesto y, además, se han asociado con efectos secundarios no deseables (Zhang et al., 2024). Frente a estos desafíos algunos investigadores han apostado por estrategias más novedosas, como mejorar la función mitocondrial. Una propuesta particularmente innovadora es el trasplante de mitocondrias funcionales, técnica que ha mostrado resultados prometedores en modelos animales y en ensayos piloto con pacientes pediátricos que sufren enfermedades cardíacas y mitocondriales. En nuestro laboratorio hemos desarrollado un método para transferir mitocondrias sanas a neuronas en cultivo e in vivo, mejorando la sobrevida de las neuronas envejecidas y la memoria en un modelo animal de EA.

A pesar de los avances que se han logrado en el estudio de la EA, se requieren esfuerzos adicionales, nuevos paradigmas y nuevos enfoques metodológicos que incluyan herramientas más refinadas, como la inteligencia artificial, estrategias multiómicas y de investigación demográfica, en busca de su origen y sus desencadenantes, a fin de implementar estrategias de prevención más eficientes, desarrollar biomarcadores de diagnóstico temprano y ofrecer mejores herramientas terapéuticas para contender con este devastador padecimiento.

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