Es posible reconstruir la memoria. Remodelación de los circuitos neuronales involucrados en los recuerdos

El Laboratorio de Neurobiología de la Memoria, fundado en 1984 en el Departamento de Neurociencias del Instituto de Fisiología Celular en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), estudia cómo el cerebro almacena y evoca recuerdos. Uno de los grandes retos de las neurociencias es entender cómo funcionan los circuitos del cerebro y, más importante aún, cómo podemos intervenir en ellos para observar su impacto en la memoria y su evocación. Hoy en día contamos con herramientas como la optogenética, una técnica innovadora que nos permite “encender” o “apagar” con gran precisión circuitos neuronales específicos mientras el cerebro realiza una tarea.

La memoria es una de las herramientas más valiosas que hemos desarrollado a lo largo de la evolución para sobrevivir. Animales de muchas especies dependen de ella para recordar la localización de su refugio o de los lugares donde encuentran alimento seguro. En los seres humanos recordar rostros, lugares y experiencias es parte esencial de nuestra vida diaria. Por eso, cuando alguien pierde la capacidad de reconocer lo familiar o de distinguir lo nuevo —lo que se conoce como memoria de reconocimiento—, su calidad de vida puede verse seriamente afectada. Estos trastornos, conocidos como síndromes amnésicos, pueden surgir por lesiones en el cerebro o por enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

¿CÓMO SE GUARDA UN RECUERDO?
Desde el punto de vista de las neurociencias, la memoria es el proceso que nos permite mantener una representación neuronal de algo que ya no está presente. Dependiendo de cuánto tiempo se conserva esa información, hablamos de memoria a corto plazo (minutos u horas) o a largo plazo (días o años). Para que podamos guardar una información de forma duradera en el cerebro es necesario un proceso llamado consolidación de la memoria, que permite estabilizar lo aprendido recientemente en una memoria duradera (de largo plazo), mediante cambios en las conexiones entre circuitos neuronales, tanto a nivel estructural como funcional.

En el laboratorio partimos de la idea de que consolidar una memoria requiere cambios físicos en las redes de neuronas. Gracias a diversos experimentos descubrimos que después de experiencias de aprendizaje, circuitos neuronales en regiones clave para la memoria —como el hipocampo— pueden reorganizarse. Pero esto no ocurre siempre: sólo vimos estos cambios cuando el aprendizaje era intenso y repetido. Cuando el estímulo de aprendizaje era leve, las neuronas no mostraban dicha reorganización. Lo más sorprendente fue que estos cambios estructurales en los circuitos no sólo se dieron en animales jóvenes, como se creía antes, sino también en animales adultos. Esto rompió con la idea tradicional de que el cerebro adulto era menos capaz de cambiar físicamente con la experiencia.

Más adelante, junto con otros laboratorios, demostramos algo muy esperanzador: en modelos animales con alteraciones cerebrales similares a las que produce la patología de la enfermedad del Alzheimer es posible revertir problemas de memoria, especialmente de memoria de reconocimiento espacial, mediante una exposición constante a estímulos novedosos. Esta estimulación ayudó a mejorar su rendimiento cognitivo y a retrasar el avance de los síntomas. Estos hallazgos también se han confirmado en humanos, analizados mediante técnicas de neuroimagen no invasiva.

LA MEMORIA TAMBIÉN SE PUEDE ACTUALIZAR
Como veremos más adelante, el uso combinado de tecnologías innovadoras y experimentos con modelos animales nos sigue acercando, cada vez más, a comprender cómo funciona la memoria en el cerebro humano. En años recientes se ha descubierto algo muy interesante: recordar no es simplemente “reproducir” una experiencia: al evocarla, la memoria entra en un estado lábil o inestable, lo que permite modificarla o actualizarla si se incorpora nueva información (figura 1).

Figura 1. El proceso de la memoria

La memoria atraviesa varias etapas. Primero, cuando aprendemos algo nuevo, esa información se almacena de forma temporal en la memoria a corto plazo. Si se consolida pasa a la memoria a largo plazo. Más adelante, al recordar (evocar) esa información, la memoria puede volverse inestable, lo que abre la posibilidad de actualizarla: puede reforzarse, modificarse parcialmente o incluso debilitarse hasta desvanecerse.

En nuestro laboratorio, tras años de investigar cómo se forman y consolidan los recuerdos, hemos comenzado a explorar también cómo es posible modificarlos. Nos enfocamos en memorias asociadas al reconocimiento de estímulos gustativos o visuales y descubrimos que pueden ajustarse cada vez que se evocan. Esta característica permite al cerebro actualizar la información almacenada, adaptándola mejor a los cambios del entorno.

MODIFICAR UN RECUERDO CON LUZ
Por ejemplo, logramos editar memorias agradables vinculadas a un lugar específico mediante un proceso conocido como actualización de la memoria. Para ello, utilizamos una técnica innovadora que combina genética y luz: introdujimos proteínas sensibles a la luz (opsinas) en neuronas específicas, empleando vectores y promotores genéticos que aseguran su expresión sólo en determinadas neuronas. Estas opsinas permiten activar o inhibir circuitos neuronales con precisión usando haces de luz dirigidos a través de finas fibras ópticas implantadas en el cerebro. ¡Es como si fueran interruptores en miniatura dentro del cerebro!

Gracias a esta tecnología activamos un circuito cerebral que libera dopamina, un neurotransmisor asociado al placer, generando así una memoria espacial gratificante: el animal aprende a asociar y preferir un lugar relacionado con esa sensación placentera. Esta respuesta es comparable a la que se produce cuando un lugar se asocia con el consumo de una droga. Comprender cómo se forma y se actualiza este tipo de memoria es especialmente relevante cuando hablamos de experiencias intensas como las que ocurren en las adicciones.

¿Cómo lo hacemos? Partimos de la base de que la memoria no se almacena en un único sitio del cerebro, sino que es el resultado de la integración de varios circuitos neuronales, cada uno aportando información relevante. Para ello aplicamos fotoinhibición: utilizamos luz para “apagar” selectivamente uno de esos circuitos cerebrales que también se conecta con la misma región previamente estimulada, es decir, un circuito convergente donde se integra la memoria. Esta intervención se realiza durante la evocación del recuerdo, un momento en el que la memoria es más vulnerable. Así, logramos desestabilizarla y acelerar la desaparición de la respuesta de preferencia. En otras palabras, al intervenir en el instante preciso en que el recuerdo se reactiva, conseguimos modificarlo y eventualmente desvanecerlo.

LA MEMORIA NO SE ALMACENA EN UN ÚNICO SITIO DEL CEREBRO, SINO QUE ES EL RESULTADO DE LA INTEGRACIÓN DE VARIOS CIRCUITOS NEURONALES

¿Y SI PUDIÉRAMOS CAMBIAR RECUERDOS PROBLEMÁTICOS?
Estudios en animales revelan que el deseo creciente por consumir drogas está asociado a cambios en circuitos cerebrales que regulan tanto la gratificación como el estrés y la ansiedad. Al comparar la preferencia por un lugar asociado con la administración de una droga adictiva, tras uno o catorce días de abstinencia, se vio que los animales desarrollaban una atracción mucho más intensa hacia ese entorno asociado con la droga después de un periodo más prolongado sin consumo. Esto indica que, con el tiempo, la ansiedad ligada al recuerdo placentero se intensifica.

Usando fotoinhibición, silenciando de forma precisa el circuito proveniente de la corteza insular a la amígdala, conseguimos reducir el deseo exacerbado durante la evocación del recuerdo gratificante (día catorce), sin alterar la memoria original de la recompensa (día uno). Estos resultados demuestran que es posible modificar recuerdos potentes a través de procesos de actualización de la memoria.

Figura 2. Optogenética

A. Utilizando vectores especiales (eYFP, en verde) que se aplican a neuronas corticales, se logra transferir la señal que permite que se expresen las opsinas en los núcleos de neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) en B, identificadas por la enzima Tirosina Hidroxilasa (TH, en rojo). C. En el recuadro se observa el doble marcaje en amarillo, resultado de la combinación del rojo y el verde (TH/eYFP), que indica que las neuronas del VTA expresan las opsinas involucradas. Gracias a la optogenética, técnica que permite activar o silenciar neuronas que expresan opsinas con luz (fibra óptica), marcadas en amarillo, es posible intervenir en recuerdos vinculados con experiencias placenteras y modificarlos.

 

Foto modificada de Hernández-Ortiz et al., 2023

Estos hallazgos tienen un gran potencial: podrían aplicarse para tratar recuerdos traumáticos en trastornos como el estrés postraumático o para combatir adicciones, donde los recuerdos gratificantes generan deseo incluso tras largos periodos de abstinencia. Estudios clínicos ya sugieren que ciertos fármacos o cambios en el entorno pueden facilitar esta “actualización” de la memoria.

Como hemos podido ver, las neurociencias nos ayudan no sólo a entender el fascinante funcionamiento de la mente humana; nos permiten también vislumbrar mecanismos para mejorar de manera tangible la vida de las personas.

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