Lo que sucede mientras dormimos. La intersección celular en la relación sueño-epilepsia-cerebelo

Desde la antigua Grecia la relación de la epilepsia con el sueño ha sido observada con mucho interés. Aristóteles se dio cuenta del vínculo que existe entre la frecuencia de las crisis epilépticas con el periodo del sueño y que, en ocasiones, algunas personas sólo convulsionan durante el sueño. Otra observación interesante que data de esos tiempos es el hecho de que la privación del sueño incrementa la probabilidad de iniciar las crisis epilépticas. Era evidente desde entonces que el sueño aparentaba ser una “crisis” similar a la epilepsia ya que el cuerpo se desconecta de su estado de conciencia, pero ¿cuáles son las áreas del cerebro comprometidas en estos fenómenos que parecen tan distintos uno del otro y cómo ocurre esto a nivel celular?

Por muchos años se ha detectado la actividad eléctrica del cerebro mediante registros electroencefalográficos que han permitido a los investigadores definir que la actividad neuronal exacerbada que ocurre durante las crisis epilépticas es muy similar a lo que ocurre en ciertos estados del sueño. Un elemento clave para la función neuronal son los canales iónicos, proteínas que forman poros en las membranas de las células para permitir el paso selectivo de iones y que son responsables de la comunicación entre las neuronas.

Friso griego que representa atención médica

LA ACTIVIDAD NEURONAL EXACERBADA QUE OCURRE DURANTE LAS CRISIS EPILÉPTICAS ES MUY SIMILAR A LO QUE OCURRE EN CIERTOS ESTADOS DEL SUEÑO

PECES TRANSGÉNICOS
En el Laboratorio de Neurobiología Molecular y Celular del Instituto de Neurobiología de la UNAM hemos estudiado las características funcionales y farmacológicas de los canales iónicos y encontrado que algunas mutaciones en los genes que codifican para estos canales iónicos provocan cambios en la actividad neuronal que, cuando se introducen en animales experimentales, los hace susceptibles a crisis epilépticas. El organismo modelo que usamos para nuestros experimentos es el pez cebra (Danio rerio). Hemos logrado manipular el genoma de esta especie para inducir mutaciones en los genes de canales iónicos y encontramos que los peces modificados tienen convulsiones desde los primeros días del desarrollo, que se manifiestan por movimientos descontrolados del cuerpo seguidos de “ausencias”. Para entender si se trata de cambios en la actividad neuronal y no sólo de cambios en el movimiento ideamos un sistema de electroencefalografía para peces que nos permitió determinar que, en efecto, los cambios se manifiestan por alteraciones en las características eléctricas de las neuronas.

Las larvas de estos peces son transparentes durante los primeros días de su desarrollo, que ocurre en unos cuantos días. Gracias a esta característica podemos observar moléculas fluorescentes mediante aplicaciones de microscopía de alta resolución espacial y temporal en peces que han sido modificados genéticamente.

En la Universidad de Stanford, California, Estados Unidos, se desarrollaron avances tecnológicos importantes en la aplicación de detectores de calcio fluorescente codificados genéticamente y en microscopía de hoja de luz para el estudio del pez cebra, que han potenciado el estudio del sueño como una actividad global de la función cerebral. Esta tecnología, denominada polisomnografía de fluorescencia (fPSG) permite registrar al mismo tiempo la actividad de las neuronas, la frecuencia cardíaca, los movimientos oculares y la actividad muscular en peces transgénicos.

Peces cebra

Jorge Reyna

Gracias a estos enfoques experimentales se logró demostrar que las características neuronales del sueño encontradas en los humanos son similares en los peces, sugiriendo que son propiedades funcionales del cerebro que emergieron desde hace millones de años y que se conservan en la mayoría de los vertebrados.

Teniendo en cuenta estos nuevos hallazgos sobre la fisiología del sueño, nuestras observaciones sobre el papel funcional de los canales iónicos en el control de la actividad neuronal en el cerebro y la inducción de actividad epiléptica cuando se mutan los genes de canales iónicos, iniciamos una colaboración con investigadores de la Universidad de Stanford para entender si la actividad del sueño se ve afectada en nuestros peces mutantes y determinar qué áreas del cerebro se ven comprometidas.

LAS CARACTERÍSTICAS NEURONALES DEL SUEÑO ENCONTRADAS EN LOS HUMANOS SON SIMILARES EN LOS PECES, SUGIRIENDO QUE SON PROPIEDADES FUNCIONALES DEL CEREBRO QUE EMERGIERON DESDE HACE MILLONES DE AÑOS


 

Cerebelo

OBSERVACIONES EXPERIMENTALES
Las primeras observaciones de nuestros experimentos han revelado procesos interesantes. Primero observamos que nuestros peces mutantes tienen alta movilidad y mueren más frecuentemente durante la noche. Aunque todavía no sabemos si esto es resultado de una crisis epiléptica o de otro fenómeno, esta observación parece reforzar lo que se ha sabido por mucho tiempo: que muy frecuentemente las crisis convulsivas ocurren durante el sueño. Segundo: un hallazgo inesperado fue la observación de que nuestros mutantes tienen exacerbada la actividad del cerebelo, un área del cerebro que controla y coordina nuestros movimientos, pero de la que se conoce muy poco respecto de su contribución a la regulación del sueño o de su papel en los trastornos del sueño. Elucidar si el cerebelo juega algún papel en el control del ciclo sueño-vigilia tiene posibles implicaciones clínicas y terapéuticas en los desórdenes del sueño y en la epilepsia.

El cerebelo tiene un alto grado de complejidad en su organización e incluso contiene el mayor número de neuronas de todas las regiones del cerebro. Hay millones de neuronas inhibidoras y excitadoras y pequeños circuitos locales que mantienen el balance adecuado para ejecutar su función. Nuestros siguientes pasos requerirán de una interpretación muy detallada que deberá ser validada con más observaciones de microscopía de hoja de luz y con el registro electrofisiológico de células individuales o de grupos de neuronas. El cerebelo tiene conexiones con otras regiones del cerebro implicadas en el control de la función cardiovascular y la respiración, lo que indica que su disfunción podría contribuir a los problemas cardiorrespiratorios relacionados con el sueño.

Estos experimentos han establecido una nueva hipótesis de trabajo para futuros estudios y muestran que aún queda mucho por aprender sobre la participación del cerebelo durante el sueño y la epilepsia.
 

Larva de pez cebra de un mes de edad incubada en colorantes que tiñen el cartílago (azul) y el hueso (rojo)

Tonatiuh Molina-Vill

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