Neurobiología a vuelo de mosca. Breve historia de los estudios sobre el sistema nervioso de las moscas

La mosca común de la fruta, Drosophila melanogaster, ha sido durante mucho tiempo (y sigue siendo) un organismo modelo favorito para el estudio del sistema nervioso. A principios de la década de 1960, Seymour Benzer fue pionero de la neurogenética en Drosophila, un nuevo enfoque metodológico, argumentando que los genes neuronales podían ser descubiertos por pantallas conductuales y fisiológicas y que, lo que es más importante, los genes individuales podían marcar la diferencia y ser descubiertos en virtud de los fenotipos mutantes. Posteriormente, su laboratorio descubrió los primeros genes del ritmo circadiano (investigación distinguida con el premio Nobel en medicina o fisiología para Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young; ver recuadro en p. 226); esto es, los primeros genes aislados que se requieren para el cortejo, una vía de investigación que condujo a una mayor comprensión de la arquitectura neuronal, la cascada molecular de determinación del sexo y los primeros genes de memoria, un trabajo que ha continuado sin cesar hasta el día de hoy.

Sin embargo, incluso antes de Benzer, en la década de 1940, las bases de la formación del sistema nervioso estaban siendo establecidas y estudiadas por primera vez por John Poulson en la Universidad de Yale quien descubrió una mutación letal embrionaria que dio lugar a tejido cerebral aberrante, cerebros muy grandes, un fenotipo que se produce en alelos mutantes del locus de Notch (un marcador genético). En efecto, ahora sabemos que estos genes (hay varios de ellos denominados apropiadamente genes neurogénicos), son cruciales para la división de los precursores de las células de la piel (epidermoblastos) y los precursores neuronales (neuroblastos) en la superficie ventral de los embriones en desarrollo. La acción de los genes neurogénicos es limitar el número de células que se convierten en precursoras del sistema nervioso, de modo que su falta de función conduce a un número excesivo de precursores neuronales y, por lo tanto, a cerebros muy grandes (pero no funcionales). A su acción se oponen los genes pro-neurales, que promueven los destinos del sistema nervioso. El trabajo fue continuado por muchos laboratorios, entre los que se hicieron famosos los de Spyridon Artavanis-Tsakonas en Yale y Harvard, y José Campos-Ortega en Colonia, Alemania. Se reunían regularmente en la isla de Creta para discutir su progreso (y esto dio lugar a una reunión bianual que continúa hasta el día de hoy sobre el desarrollo de Drosophila). Este trabajo contó con la ayuda de los cribados de mutantes embrionarios realizados por los grupos de Christianne Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus, que aislaron mutaciones en la mayoría de los loci críticos para el desarrollo embrionario, un trabajo también distinguido con un premio Nobel. Estos genes se conservan evolutivamente y se utilizan en la formación del sistema nervioso en muchas especies, incluidos los vertebrados y los humanos. De hecho, descubrieron un mecanismo básico de transducción de señales presente en los animales.

El siguiente gran desarrollo llegó con el estudio sistemático de la formación y función del ojo, y luego, de otras modalidades sensoriales como el olfato. Los laboratorios de Jerry Rubin en California y de Seymour Benzer abordaron la formación del R7, un tipo de fotorreceptor en el ojo de la mosca adulta. La retina siempre se ha considerado una parte del sistema nervioso central “fuera del cerebro”, por lo que, al estudiar el desarrollo de este tipo de célula, descubrieron una vía de señalización celular general presente en todos los animales. Este trabajo continuó en muchos laboratorios, entre los que destacan los de Ernst Hafen en Zúrich, Suiza, y Utpal Banerjee en California, que hicieron grandes contribuciones (figura 1).

Figura1. Estructuras sensoriales en la cabeza de Drospphila sp.

La cabeza de la mosca adulta está equipada con una amplia variedad de estructuras sensoriales. La microfotografía muestra una imagen de la cabeza de una mosca adulta obtenida con un microscopio electrónico de barrido. La flecha azul claro señala los ojos compuestos (llamados así porque están formados por pequeñas unidades visuales llamadas omatidios, que parecen pequeñas esferas). La flecha azul oscuro indica los ocelos, órganos visuales ubicados en la parte dorsal de la cabeza, compuestos por tres omatidios individuales. La flecha roja apunta al tercer segmento de las antenas, el principal órgano olfativo. El segmento superior (segundo segmento) funciona como el órgano auditivo principal, es decir, los “oídos”. La flecha naranja señala los palpos maxilares, un segundo órgano olfativo. La flecha verde indica el labellum, un órgano gustativo. Además, los “pelos” o quetas distribuidos por toda la cabeza están inervados y actúan como órganos mecanosensoriales.

Los estudios del olfato fueron iniciados por Obaid Siddiqi en la India, seguidos más tarde por John Carlson en Yale. Es importante destacar que los genes receptores olfativos fueron identificados en moscas tanto por el grupo de Carlson en Yale como por el grupo de Richard Axel en Columbia, Nueva York (Axel ya había clonado los genes receptores de vertebrados en ratas, un trabajo que también recibió un premio Nobel). El grupo de Carlson identificó a continuación los receptores gustativos. Todos estos genes codifican proteínas de membrana de una clase evolutiva muy conservada, las llamadas G-PCR, acrónimo de “receptores acoplados a proteínas G”, proteínas que se asientan en las membranas celulares y se comunican con el interior de la célula mediante vías de señalización que utilizan proteínas G intracelulares. Los miembros de esta familia de genes son necesarios en todo el sistema nervioso como receptores de neurotransmisores y neuromoduladores, receptores sensoriales (como se ha visto anteriormente).

La siguiente gran pregunta en las neurociencias fue comprender la lógica detallada de la codificación y el procesamiento de la información en el cerebro, para lo que se requiere el “diagrama de cableado” completo del sistema nervioso. Y las moscas han vuelto a ser el organismo elegido para este esfuerzo. Recientemente se ha publicado tanto el conectoma (es decir, el mapa de todas las neuronas y células gliales del cerebro, como las conexiones entre ellas), tanto para el cerebro larvario (primero) como para el cerebro adulto. Esto marca el comienzo de una nueva era en las neurociencias, ya que por primera vez tenemos el plano completo de un sistema nervioso complejo (el cerebro adulto de la mosca tiene alrededor de ciento cuarenta mil neuronas) y ahora podemos hacer preguntas sobre cómo viaja y se trata la información. Esto, junto con el desarrollo y el advenimiento de técnicas para silenciar o alterar los comportamientos de las neuronas individuales en el animal vivo, aporta un poder sin precedentes a los estudios del sistema nervioso en la mosca. Apenas estamos empezando a cosechar los beneficios de esta nueva bonanza.

Mi investigación siempre ha girado en torno de la idea de que las moscas, como organismo modelo único, están preparadas para descubrir los principios generales de la formación y función del tejido nervioso. Durante mis estudios de posgrado caractericé varios genes que se sabía que eran necesarios para la visión, demostrando que también eran necesarios para el olfato y aislando poblaciones de moscas que tenían genes expresados en el tejido olfativo. Más tarde, me embarqué en estudios de los genes necesarios para el procesamiento de la información neuronal, la transducción de señales (señalización celular) durante el desarrollo y la función del cerebro, y en las consecuencias neuronales de los déficits en la señalización de la insulina. Cabe destacar que, en las moscas, las células productoras de insulina son neuronas ubicadas dentro del cerebro central de la mosca.

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