Un cangrejo en el cerebro. En busca de un tratamiento para el glioblastoma

La palabra cáncer viene del griego karkinos que significa cangrejo. Hipócrates, el médico griego, observó cómo algunos tumores se extendían con “patas” hacia los tejidos vecinos, tal como lo hace un cangrejo al moverse. El cerebro es un órgano fascinante y complejo que dirige muchas de las funciones vitales del cuerpo como pensar, moverse, sentir y respirar. Está formado por neuronas y células gliales. Aunque puede verse afectado por diferentes enfermedades, uno de los problemas más graves es el glioblastoma (figura 1), el tipo de tumor cerebral maligno más común y agresivo en adultos. Este tumor puede originarse a partir de los astrocitos, un tipo de célula glial clave para el buen funcionamiento del cerebro.

Figura 1. Analogía entre el glioblastoma y un cangrejo invasor. 

Históricamente, el cáncer se ha asociado a los cangrejos. Las extremidades del cangrejo simbolizan las prolongaciones del tumor que invaden el tejido cerebral sano, imitando la forma en la que un cangrejo se aferra y se desplaza, lo cual es similar al glioblastoma que es capaz de infiltrarse de forma agresiva haciendo difícil su eliminación completa

GLIOBLASTOMA: LA LETALIDAD DEL CANGREJO
El glioblastoma ha alcanzado primeras planas al haber cobrado la vida de celebridades como el futbolista alemán Stephan Beckenbauer, el baterista canadiense Neil Peart y la cantante cubana Celia Cruz, quienes fallecieron tras ser diagnosticados con este agresivo tumor cerebral.

Desde que nacemos, todos tenemos un pequeño riesgo de desarrollar un tumor cerebral, alrededor del 0.6 por ciento, y es más alto en hombres que en mujeres (Lapointe, Perry & Butowski, 2018). El único factor de riesgo confirmado para el glioblastoma es haber estado expuesto previamente a radiación en la cabeza, generalmente como parte del tratamiento para otros tipos de cáncer​​ como el hemangioma, un tumor no canceroso (benigno) que se forma por el crecimiento anormal de vasos sanguíneos (Braganza et al. 2012). Curiosamente, las personas con enfermedades alérgicas como el asma o la fiebre del heno parecen tener un menor riesgo (Kaur et al., 2019). En muy pocos casos (alrededor del dos por ciento), este tumor está asociado con síndromes genéticos raros (Khattab & Monga, 2023; Alegría-Loyola, Galnares-Olalde & Mercado, 2017). Pero para quienes se preguntan por el uso del celular, diversos estudios han encontrado que no existe ninguna relación entre el uso del celular y el desarrollo de tumores cerebrales​​.

¿CÓMO SE MANIFIESTA EL CANGREJO?
Los síntomas de un paciente con glioblastoma dependen completamente del lugar en que se desarrolla​, lóbulo frontal, temporal, parietal u occipital​​ (Price et al., 2024), pero los más comunes son dolor de cabeza, náuseas o vómito, confusión o disminución en la función cerebral, pérdida de la memoria, cambios de personalidad o irritabilidad, problemas de equilibrio, incontinencia urinaria, problemas de la visión como visión borrosa, visión doble o pérdida de la visión periférica, dificultades del habla y convulsiones, especialmente en personas sin antecedentes de epilepsia (figura 2; ver https://www.mayoclinic.org/es/diseases-conditions/glioma/symptoms-causes/syc-20350251)​​.

Figura 2. Síntomas más comunes en el glioblastoma.

La forma en la que se presenta este tipo tumoral depende completamente del sitio en donde se origina, sin embargo, de manera general se presenta: dolor de cabeza, náuseas, mareos, vómito, dificultad para hablar, confusión, cambios de personalidad, visión borrosa y problemas motores

La edad media de diagnóstico para el glioblastoma es de sesenta años; sin embargo, en México es de 50.1 años (Mondragon-Soto et al., 2022; Van T Hek et al., 2023), un dato impactante. ¿Por qué en México se tienen estos cánceres con una diferencia de diez años menos respecto del resto del mundo? No lo sabemos, pero es importante resaltar que las estadísticas en México no son tan completas como en otros países. En el caso específico del glioblastoma, los datos reportados provienen de tres centros de atención primaria: el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, el Instituto Nacional de Cancerología y el Hospital ABC. Estos centros reciben pacientes de diferentes estados; sin embargo, no contamos con una base de datos nacional en donde se pueda concentrar información de todo el país.

LA EDAD MEDIA GLOBAL DE DIAGNÓSTICO PARA EL GLIOBLASTOMA ES DE SESENTA AÑOS; SIN EMBARGO, EN MÉXICO ES DE 50.1 AÑOS

PELEANDO CONTRA EL CANGREJO DESDE EL LABORATORIO
El tratamiento convencional del glioblastoma es la resección quirúrgica del mayor volumen tumoral, seguida de radioterapia y quimioterapia, sin embargo, aún con este tratamiento la supervivencia de los pacientes es de 14.6 meses en promedio (Price et al., 2024). Uno de los aspectos más importantes que tenemos que considerar al pensar en el tratamiento del glioblastoma es la presencia de la barrera hematoencefálica, un conjunto de células estrechamente unidas que controlan el transporte de moléculas dentro y fuera del sistema nervioso central​.​ (Sweeney et al., 2019), lo que hace complicado el diseño de fármacos que poseen la capacidad de llegar al sitio tumoral.

En la búsqueda de nuevas terapias hemos observado que unir fuerzas es una opción prometedora. Es decir, combinar fármacos que ataquen las principales vías de supervivencia de las células cancerosas genera un efecto aditivo o sinérgico entre ellos​​ (Ferreira et al., 2020).

En nuestro laboratorio hemos estudiado el papel de una molécula comúnmente asociada a la reproducción, pero que podría tener un papel clave en el desarrollo del glioblastoma: el receptor de progesterona (PR) (Arcos Montoya et al., 2021). Descubrimos que, cuando este receptor se activa, ya sea por la hormona progesterona o por señales internas de la célula, puede fomentar que las células tumorales se multipliquen, migren y se vuelvan más invasivas. Para entender mejor este fenómeno realizamos estudios en cultivos celulares y modelos animales. Observamos que al bloquear la acción del PR con un medicamento llamado mifepristona (conocido principalmente por su uso como abortivo), las células tumorales reducían su viabilidad en función de la dosis del fármaco. En modelos animales el tratamiento logró disminuir el volumen tumoral en más del cincuenta por ciento (figura 3) (Arcos-Montoya et al., n. d.).

Figura 3. Reconstrucción 3D de cerebros de rata con tumores cerebrales tratados con mifepristona

En el laboratorio investigamos el efecto del bloqueo del receptor de progesterona sobre el desarrollo tumoral en un modelo de rata. La imagen muestra la reconstrucción de tres cerebros, en color amarillo se observa el hemisferio derecho, en magenta el hemisferio izquierdo y en color azul se observa el tumor en tres ratas: A. sin tratamiento, B. con dosis intermedia de mifepristona y C. con dosis alta de mifepristona

Pero quizás el hallazgo más esperanzador proviene de un estudio piloto en ocho pacientes con glioblastoma, quienes recibieron mifepristona en combinación con la terapia actual y mostraron una mejora notable en su calidad de vida y una supervivencia extendida a más de cuatrocientos días, superando las expectativas habituales.

Este proyecto, realizado en colaboración con la Facultad de Química de la UNAM, el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía y el Instituto Nacional de Cancerología, propone reposicionar un medicamento ya aprobado para una nueva indicación: combatir el implacable cangrejo en el cerebro. Lo valioso de esta estrategia es que se trata de un fármaco con perfil de seguridad bien conocido, lo que acelera su posible aplicación clínica. Actualmente, investigamos cómo las hormonas sexuales y las diferencias entre hombres y mujeres influyen en la progresión del glioblastoma, con el objetivo de desarrollar terapias más eficaces y personalizadas contra este devastador enemigo cerebral.

Aunque diversos grupos de investigación en el mundo continuamos con la búsqueda de un blanco terapéutico para aniquilar al terrible cangrejo en el cerebro, aún no existe una cura para este padecimiento.

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