Una cuestión de tiempo. Ritmos circadianos y tratamientos terapéuticos

Aunque solemos concebir el tiempo como algo externo que medimos con relojes o calendarios, nuestro cuerpo también cuenta con un sistema interno de cronometraje: el sistema del reloj circadiano, que regula múltiples funciones biológicas, desde los ciclos de sueño y vigila, los niveles de energía y las capacidades de concentración, coordinación o aprendizaje, hasta procesos fisiológicos como los movimientos intestinales, la termorregulación, la presión sanguínea, la fuerza muscular o el metabolismo. Este sistema actúa como un reloj interno sincronizando nuestro organismo principalmente con los ciclos diarios de luz y oscuridad, y contribuye a anticipar y prepararnos para los cambios del ambiente.

NUESTRO RELOJ INTERNO
Anatómicamente el sistema circadiano se organiza de forma jerárquica, con relojes que oscilan subordinados a un reloj o marcapasos maestro que se ubica en una región del hipotálamo cerebral llamada núcleo supraquiasmático. A su vez, este núcleo cerebral integra y refiere la información horaria al resto de los relojes localizados en cada órgano y célula del organismo. Para conocer, mantener e informar correctamente la hora del día, el núcleo supraquiasmático debe sincronizarse diariamente con el ambiente externo por medio de señales específicas denominadas zeitgebers (de los vocablos alemanes zeit, tiempo, y geber, dador). El principal “dador de tiempo” para el núcleo supraquiasmático de los mamíferos es la luz, cuya información llega directamente desde la retina a través de una vía neuronal directa llamada tracto retinohipotalámico. Por su parte, los relojes subordinados del resto del organismo también pueden sincronizarse mediante otras señales secundarias, incluyendo la comida o el ejercicio. 

NUESTROS RELOJES INTERNOS ESTÁN CODIFICADOS EN CADA CÉLULA DEL ORGANISMO POR UN MECANISMO MOLECULAR QUE SE ENCARGA DE ASIGNAR LA HORA A LA QUE SE EJECUTA CADA FUNCIÓN

Cuando todos estos relojes están perfectamente alineados entre sí y con el ambiente, el sistema circadiano coordina la fisiología y el metabolismo de forma óptima y diferencial entre el día y la noche. Sin embargo, se ha comprobado que la disrupción de los ritmos circadianos causada por un desajuste entre los distintos relojes y con el ambiente puede afectar severamente a nuestra salud, contribuyendo al desarrollo de enfermedades neurodegernerativas, metabólicas o cáncer, entre otras. 

EL RELOJ MOLECULAR
Nuestros relojes internos están codificados en cada célula del organismo por un mecanismo molecular que se encarga de asignar la hora a la que se ejecuta cada función. El reloj molecular es esencial para separar, a distintas horas del día, funciones celulares que son incompatibles entre sí, como por ejemplo la replicación del ADN y el metabolismo oxidativo. Durante el día, las células generan energía a través de la respiración mitocondrial y, como consecuencia, se producen especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden dañar el ADN. Por su parte, la replicación de ADN es el proceso que lleva a la copia del material genético esencial en la división celular. Este proceso es altamente vulnerable al daño por ROS, que incrementa el riesgo de introducir mutaciones detrimentales para la célula. El reloj molecular asegura la separación temporal de ambas funciones, asignando los procesos de replicación y reparación de DNA al periodo de descanso del organismo (la noche para humanos), y la producción de energía al periodo de actividad (el día). 

Este tipo de separación temporal permite que la célula realice sus funciones con seguridad y eficiencia. Es interesante que, pese a que los ritmos circadianos se encuentran en la mayoría de los seres vivos —desde arqueobacterias, hongos, protozoos, plantas, e insectos, hasta humanos—, el reloj molecular que los dirige diverge a lo largo de la escala evolutiva. 

El descubrimiento de los mecanismos moleculares que controlan los ritmos circadianos fue un parteaguas en nuestro entendimiento sobre el control de la fisiología diurna de los organismos, al punto que, en 2017, el premio Nobel de fisiología y medicina fue otorgado a los científicos Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young [ver recuadro en p. 226], por sus investigaciones pioneras sobre el control molecular de los ritmos circadianos de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). En muchos organismos eucariontes se han identificado, codificados en el genoma de las células, los genes del reloj molecular que dirigen el momento en que se debe llevar a cabo cada función celular. En mamíferos estos genes codifican factores de transcripción (FT), que son proteínas altamente especializadas, capaces de controlar la expresión de múltiples genes del genoma. 

MEDIANTE EL CONTROL DIURNO DE PROGRAMAS DE EXPRESIÓN GÉNICA, EL RELOJ MOLECULAR REGULA FUNCIONES FUNDAMENTALES PARA EL ORGANISMO

Los FT del reloj circadiano pueden clasificarse en activadores o represores de la expresión génica. Los activadores —CLOCK y BMAL₁— son dos proteínas que funcionan juntas como FT para impulsar la expresión de miles de genes controlados por el reloj (GCR, figura 1). Entre ellos promueven la expresión de los genes Period (PER_1-3) y Criptocromo (CRY_1-2) que codifican al FT represor del reloj circadiano, el complejo Period. El juego molecular de activación-represión de estos FT tiene la peculiaridad de que dura aproximadamente veinticuatro horas, dando lugar a ciclos diurnos de expresión de cientos o miles de genes, dependiendo del tejido o del tipo celular.

Figura 1. Factores de transcripción

 Los factores de transcripción activadores CLOCK y BMAL₁ actúan juntos para impulsar la expresión de genes relacionados con el metabolismo, la reparación y la señalización celular, entre otras funciones celulares. Además, impulsan también la expresión de sus represores, PER y CRY, que cuando translocan al núcleo celular actúan deteniendo la expresión génica. Este ciclo de activación y represión de miles de genes se da cada veinticuatro horas en casi todas las células del organismo. 

IMPLICACIONES DEL RELOJ MOLECULAR EN LA FISIOLOGÍA DE LOS TEJIDOS
Las oscilaciones transcripcionales autorreguladas que derivan de la acción del reloj molecular coordinan complejos programas de expresión génica a lo largo del día que son específicos para cada tejido del organismo. Por ejemplo, en el cerebro los genes 
del reloj están involucrados en el control de la plasticidad sináptica y la consolidación de la memoria en el hipocampo; regulan la función de los astrocitos (células no neuronales en el sistema nervioso central) y la disponibilidad de neurotransmisores en función de la hora del día. 

En el tejido del músculo esquelético (que conecta músculos y huesos para permitir el movimiento voluntario) el reloj regula procesos como la sensibilidad a la insulina, la biogénesis mitocondrial o el metabolismo oxidativo. Esto deriva en variaciones diurnas sobre la fuerza, la fatiga muscular y la respuesta adaptativa al ejercicio. En el intestino diversos aspectos están orquestados por el reloj molecular, que origina cambios diurnos en la función digestiva. En el corazón el reloj molecular dirige programas de expresión génica relacionados con la contractilidad, la vulnerabilidad a eventos isquémicos (de reducción del flujo sanguíneo), la señalización simpática o la expresión de canales iónicos esenciales en la función contráctil (la capacidad de las células para modificar su tamaño y moverse). 

El hígado presenta una de las segmentaciones temporales más complejas y coordinadas, derivadas tanto de la alimentación como del reloj molecular, que proporcionan una gestión eficiente del metabolismo a lo largo del día (figura 2). De esta manera se optimiza el almacenamiento y liberación de energía a lo largo del día.

Figura 2. Coordinación en el reloj molecular

El reloj molecular y los ritmos de alimentación coordinan la separación temporal de las distintas funciones hepáticas para optimizar el gasto energético anticipándose a las necesidades que se presentan en distintos momentos del día.

En conjunto, mediante el control diurno de programas de expresión génica, el reloj molecular regula funciones fundamentales para el organismo. 

CRONOTERAPIAS: APROVECHAR LOS RITMOS CIRCADIANOS PARA OPTIMIZAR LOS TRATAMIENTOS
El reloj circadiano organiza procesos fisiológicos, celulares y moleculares en función de la hora del día. Esto tiene implicaciones clínicas directas en medicina: la eficacia de los fármacos también varía a lo largo del día, en función de ritmos endógenos que afectan la presencia o la funcionalidad de las distintas dianas terapéuticas (estructuras moleculares) contra las que van dirigidos. Esta es la base biológica de las cronoterapias que consideran el impacto que los ritmos biológicos tienen sobre la respuesta a una terapia para optimizar su acción, maximizar los beneficios para la salud y minimizar los posibles efectos adversos. Un ejemplo lo constituyen las estatinas que se usan para reducir el colesterol y son más efectivas cuando se administran de noche, particularmente las de acción corta. Esto se debe a que la síntesis de colesterol en el hígado se da durante la noche, cuando el fármaco puede ser más eficaz para inhibirla. 

También la administración nocturna de fármacos contra la hipertensión mejora el control de la presión arterial durante el sueño y reduce eventos cardiovasculares en comparación con la terapia matutina. 

En nuestro laboratorio hemos demostrado que las terapias basadas en elevar los niveles del dinucleótido de nicotinamida y adenina son más eficaces para el tratamiento de la obesidad y prediabetes si se administran al inicio de la fase activa en ratones, en comparación con el tratamiento en su periodo de descanso. Ajustar la hora de administración del fármaco al momento de mayor eficacia posibilita también disminuir las dosis, lo que potencialmente reduce sus efectos secundarios. 

Es indudable que los avances en cronobiología están transformando nuestra comprensión de la fisiología humana. A medida que incorporamos el tiempo biológico en la práctica clínica, surge una nueva dimensión terapéutica: tratar en el momento adecuado puede ser tan importante como el fármaco mismo.

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